Немного о боли и НПВС

В обычной работе ветеринарного врача часто встает вопрос – как «обезболить» пациента? Не важно, какая специализация у этого врача – невролог, хирург, дерматолог, офтальмолог или анестезиолог – этот вопрос всегда актуален.

В данной статье мне хотелось бы немного рассказать о работе нестероидных противовоспалительных препаратов с точки зрения их фармакодинамики и фармакокинетики.

В момент нанесения какого-либо типа травмы ткани (это может быть хирургическая травма, давление на окружающие ткани из-за роста опухоли, переломы или травмы мягких тканей, воспаление внутренних органов) происходит сразу несколько событий, которые приводят в итоге к формированию болевого импульса и способствуют возбуждению периферических нервных волокон и дальнейшему проведению этих импульсов. Все эти процессы объединяются одним названием – периферическая сенсибилизация [4)].

Итак, в момент нанесения травмы разрушаются клетки ткани непосредственно в месте повреждения. Из этих клеток выделяются следующие активные вещества, выполняющие различные функции:

1) ионы водорода, калий – вызывают развитие ацидоза в месте травмы, что позволяет многим «нужным» клеткам среагировать и начать активно диффундировать в область травмы. В первую очередь, это лимфоциты, макрофаги и тромбоциты [2)].

2) разрушение фосфолипидной клеточной оболочки приводит к высвобождению арахидоновой кислоты, которая входит в состав этой оболочки. В цикле распада арахидоновой ксилоты выделяется большое количество циклоогсигеназы 2, которая является одним из ключевых факторов развития воспаления и боли в месте травмы, из-за конечных продуктов ее распада – простагландинов. Интересно, что боль обусловлена именно высоким влиянием простагландина Е на нервные окончания, которые находятся в этой ткани. Развивается явление гиперальгезии – повышенной чувствительности поврежденной области к умеренному болевому воздействию (стандартно – уколу иголкой). Также простагландины способствуют развитию вазодилатации и отека, повышают чувствительность нервных окончаний к гистамину и брадикинину; привлекают (благодаря хемотаксису) иммунные клетки в область травмы, вызывая воспаление; способствуют развитию лихорадки (повышают чувствительность центра терморегуляции к действию интерлейкинов) [4)].

3) Гистамин, брадикинин – выделяются разрушенными клетками и мигрирующими нейтрофилами; вызывают вазодилятацию и отек, а также влияют на периферические нервные окончания, вызывая их возбуждение.

Все эти активные компоненты имеют одно общее название – «воспалительный суп» или «воспалительный коктейль». Их активность и сенсибилизирующий эффект приводит к развитию острой боли.

Нестероидные противовоспалительные средства

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) применяют для борьбы с острой болью [1)].

НПВС действуют на развитие боли и воспаления, купируя продукцию циклоогсигеназа в ходе цикла распада арахидоновой кислоты. Существуют два типа циклооксигеназ: циклооксигеназа 1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа 2 (ЦОГ-2). ЦОГ-1, в норме, содержится в тканях желудка, почек, печени, участвует в контроле адгезии тромбоцитов (снижает ее) и в формировании плодов. Является конституционным, то есть постоянным, изоферментом циклооксигеназы. ЦОГ-2 является «индуцибельным» изоферментом –его количество пульсово повышается в момент травмы. В норме, ЦОГ-2 является конституционным изоферментом для ткани центральной нервной системы, почек и репродуктивных органов, а также участвует в усилении тромбообразования благодаря более активной агрегации тромбоцитов. Этим определяется, во-первых, роль ЦОГ-2 в проведении болевого сигнала в дорсальных рогах спинного мозга, во-вторых, не абсолютная безопасность ингибиторов ЦОГ-2.

Антипиритический эффект НПВС обусловлен действием на простагландин Е, который потенцирует чувствительность гипаталамического центра терморегуляции к высвобождению интерлейкинов в ответ на воспаление [3)].

Среди НПВС выделяют несколько групп, исходя из активности ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2, см. таблицу ниже:

Именно селективность к ЦОГ-1 вызывает в большей части серьезные осложнения, такие как развитие острой почечной недостаточности, развитие гастроэнтерита, развитие кровотечения из-за снижения активности агрегации тромбоцитов. Чем дольше препарат циркулирует в кровеносном русле, тем выше интенсивность и длительность его воздействия на ЦОГ, в том числе на «полезные» ЦОГ-1 [3)]. Соответственно, чем более селективным будет препарат и чем быстрее он будет метаболизироваться и выводиться из кровеносного русла, тем менее выраженными могут быть ожидаемые осложнения. На данный момент, высокоселективные к ЦОГ-2 НПВС являются наиболее перспективными для использования как в ветеринарной, так и в гуманной медицине .

К сожалению, даже использование высокоселективных к ЦОГ-2 НПВС не дает абсолютной гарантии относительно возможных осложнений, хотя особенности их фармакодинамики значительно снижают их вероятность по сравнению с ингибиторами ЦОГ-1.

При выборе дозировки препарата я рекомендую использовать данные WSAVA Pain Management Council [1)]. По этим рекомендациям, для кошек большинство НПВС рекомендуют использовать однократно. Если есть необходимость для длительного применения НПВС, то разумно титровать дозу до минимальной с максимальным временным интервалом.

Хотелось уделить отдельное внимание правилам применения НПВС, которые являются общими для всех групп:

1) Перед назначением, в первую очередь, оцените риски у конкретного пациента: хроническая или острая болезнь почек, хронические заболевания кишечника и желудка, история приема стероидных препаратов или иных иммуносупрессивных препаратов, наличие дегидратации, гиповолемии, гипотермии.

2) Расскажите владельцу о правилах применения препарата: нужно выбирать время приема перед максимальной физической нагрузкой; давать препарат с едой или после еды, можно назначить дополнительно препараты с содержанием омепразола.

3) Сконценрируйтесь на дозировке и кратности приема – дозу нужно рассчитывать, исходя из тощей массы у пациентов с ожирением. Используйте сниженную дозу для пациентов с болезнями печени, старайтесь использовать максимальные интервалы (48 – 72 часа). Помните о несовместимости с некоторыми препаратами.

Робенакоксиб (Онсиор^тм)

На российском рынке Робенакоксиб представлен препаратом Онсиор^тм*,

Робенакоксиб является достаточно молодым препаратом на рынке НПВС в мире, и совсем молодым в России. Это высокоселективный к ЦОГ-2 НПВС. Его эффективность в анальгезии и высокий профиль безопасности обусловлены не только действием преимущественно на ЦОГ-2, но и феноменом тканевой селективности. Это способность действующего вещества накапливаться именно в воспаленной ткани, не зависимо от концентрации в кровеносном русле. При исследовании фармакокинетики данного вещества выяснилось, что 1) скорость накопления действующего вещества в воспаленных тканях очень высокая даже при коротком периоде полувыведения (Т1/2 30 - 60 минут) 2) концентрация действующего вещества в воспаленных тканях остается высокой даже после значимого снижения концентрации в кровеносном русле [6), 8)].

На данный момент есть довольно много исследований эффективности робенакоксиба у собак и кошек. Исходя из данных этих исследований, анальгезирующая активность робенакоксиба не уступает мелоксикаму, но при этом частота возникновения осложнений у кошек, принимающих робенакоксиб, ниже (исследовали частоту развития повреждения почек и желудочно-кишечного тракта) [5)]. У собак, в сравнении с мелоксикамом, также обнаруживали хороший анальгезирующий эффект, но частота осложнений была примерно одинакова [7)]. Для обоих видов оценена безопасность (частота возникновения гипотензии) при внутривенном введении. Робенакоксиб можно применять пациентам с острой воспалительной болью, пациентам с хроническими ортопедическими заболеваниями, циститом, травмой мягких тканей и костей, перед и после ортопедической хирургии и мягкотканой хирургии.

WSAVA Pain Management Council [1)]

На правах рекламы

Информация приведена в соответствии с инструкцией на препарат *Онсиор^тм от 01.03.2017 года.

Список литературы

1.     WSAVA guidelines for recognition, assessment and treatment of pain K.Mathews and others 2014

2.     Molecular and Cell Biology of Pain 2015 Theodore J. Price, Gregory Dussor

3.     BSAVA Manual of canine and feline anaesthesia and analgesia Second edition 2010

4.     Гайтон, А.К. Медицинская физиология / А.К. Гайтон, Дж.Э. Холл / Пер. с англ.; Под ред. В.И. Кобрина. — М.: Логосфера, 2008. — 1296 с .: ил. :21,1 см. — ISBN 978-5-98657-013-6.

5.     Clinical safety of robenacoxib in feline osteoarthritis: results of a randomized, blinded, placebo-controlled clinical trial King JN, King S, Budsberg SC, Lascelles BDX, Bienhoff SE, Roycroft LM and Roberts ES Journal of Feline Medicine and surgery 2015; 18: 632-642

6.     Evaluation of injectable robenacoxib for the treatment of post-operative pain and inflammation in cats: results of a randomized, masked, placebo-controlled clinical trial. King S, Roberts E and King JN. BMC Veterinary Research 2016; 12(1): 125

7.     Analgesic and anti-inflammatory actions of robenacoxib in acute joint inflammation in the dog. 6)Schmid VB, Spreng DE, Seewald W, Jung M, Lees P, King JN. J Vet Pharmacol Ther. 2010 Apr; 33(2):118-131

8.     Robenacoxib vs. carprofen for the treatment of canine osteoarthritis; a randomized, non-inferiority clinical trial.   Reymond N, Speranza C, Gruet P, Seewald W, King JN.   J Vet Pharmacol Ther. 2012 Apr; 35(2):175-83